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重组人生长激素——稳定性研究进展
作者: 发布于:2016/9/1 15:01:47 点击量:
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  随着生物技术的发展,多肽类药物在临床上的应用越来越广泛,相应的制剂学研究也日益受到重视。与传统小分子有机药物相比,多肽具有稳定性差、体内半衰期短和生物膜透过性差等特点。在我国,重组人生长激素主要用于儿童内源性生长激素缺乏引起的矮小症、Turner综合症、成人GHD、烧伤及创伤的修复等治疗。随着临床研究的深入,其在抗衰老、骨质疏松和心血管疾病的治疗方面亦显示有很好的疗效。近年来,重组人生长激素相关研究已成为国内外学者研究的热点之一,研究范围从工程菌培养、生产、发酵、纯化、冻干,一直延伸到制剂的改良和稳定性提高等。本文就重组人生长激素的稳定性研究进展作一综述。
  人生长激素的结构特性和生理作用:人生长激素(hGH)是由脑垂体前叶分泌的一种单一肽链的蛋白质激素,含191个氨基酸残基,分子量为22 KDa,有两个二硫键,无糖基化,是人出生后促生长的最重要激素,有很强的种属特异性。hGH是一种具有广泛生理功能的生长调节剂,能影响几乎所有的组织类型和细胞,甚至包括免疫组织、脑组织及造血系统,其主要作用是刺激骨、软骨细胞的生长和分化,调节蛋白质、糖及脂肪的代谢。hGH发挥功能作用主要经由两个途径:一是诱导肝细胞、肌细胞产生生长激素介质(somatomedin......
  毛细管电泳(HPCE)、质谱、凝胶电泳等法。检测目的主要包括等电点测定(CIEF技术)、分子量测定(SDS—PAGE和SDS—CGE)、稳定性研究(HPCE辅以基质辅助激光解吸质谱法)、氨基酸组成分析(Edman酶解、化学降解法或直接多肽特异酶解后经HPCE和HPLC分离进入氨基酸自动分析仪进行序列测定)以及结构分析(质谱、核磁共振、傅立叶红外转换光谱、圆二柱色谱)等。
  4.1高效液相色谱
  HPLC法是检测多肽组分含量、纯度最常用和最成熟的一种方法。其中,反相色谱柱对多肽类药物的分析占高效液相色谱分析的80%以上。
  4.2毛细管电泳
  HPCE主要用于多肽纯度的鉴定。与HPLC法相比,HPCE具有更高的分辨率和灵敏度,某些纯化的多肽在凝胶电泳和HPLC上鉴定纯度为100%,但用HPCE分析纯度仅90%。同时,HPCE法的进样量也更少。
  4.3 DSC热差分析仪
  使用热差分析仪可对蛋白质药物的热稳定性进行分析。
  4.4快原子轰击质谱
  快原子轰击质谱是准确测定多肽物质分子量的有效方法。由于不易获得碎片峰,其在测定多肽顺序上有困难,应用串联质谱可解决这一问题。通过快原子轰击质谱确定多肽分子量,在此基础上通过活化碰撞(CA)技术可对氨基酸序列进行识别。
  4.5电喷雾电离质谱
  电喷雾电离质谱依靠强电场使分子电离。电喷雾技术与串联质谱联用,不仅能测定生物分子的分子量,而且能确定多肽和蛋白质的序列信息。
  4.6基质辅助的激光解吸电离飞行时间质谱技术
  基质辅助的激光解吸电离飞行时间质谱技术具有操作简单、灵敏度高、质量分辨率高和测定质量范围宽等特点,非常适合生物分子和高聚物的分子量测定。
  4.7核磁共振
  核磁共振(NMR)可用于确定氨基酸序列,并可对混合物中的各组分含量进行分析。
  5结语
  目前,对rhGH的研究主要集中在剂型的改良和稳定性研究上。随着科技的进步,更加精密的检测仪器的出现必将加速这一研究进程。未来研究方向可以分为几个方面:1)聚乙二醇化rhGH的制备、纯化、理化性质以及生物活性研究;2)金属离子稳定rhGH机理的研究;3)rhGH液体制剂的开发和稳定性研究;4)采用生物可降解材料开发rhGH控释、缓释剂型的研究
  2010年9月1日《上海医药》2010年第9期(燕方龙李洪森王金龙高辰婷倪俊)
 

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